Nuevas vías de neuroprotección mediadas por precondicionamiento isquémico: relevancia en la tolerancia isquémica en pacientes con AIT

Datos básicos

NumeroConcesion:: PI18/00103
Año inicial:: 2019
Año final:: 2021

Proyecto de Investigación Naturaleza Nacional Iniciativa Pública Modo de Financiación Público 87.120,00 €

Objetivos del proyecto

En el cerebro, la inducción de breves episodios de isquemia subletales previos al daño isquémico (precondicionamiento, PC), constituye el mecanismo endógeno de neuroprotección más importante. En pacientes, su correlato clínico, el ataque isquémico transitorio (AIT), es capaz de promover la tolerancia isquémica (TI). Sin embargo, el riesgo de sufrir un ictus isquémico es especialmente elevado tras un AIT, siendo un importante problema socio-sanitario. Es esencial establecer nuevas estrategias terapéuticas encaminadas a prevenir el ictus tras AIT. Recientemente, hemos identificado que, el polimorfismo humano Arg72Pro de Tp53 modula la TI neuronal y que el AIT previo al ictus isquémico determina el buen pronóstico solo en pacientes con genotipo Pro, pero no en pacientes Arg. Previamente, hemos demostrado que el PC promueve neuroprotección y TI, a través de un mecanismo que implica la desestabilización de p53 mediada por su E3-ubiquitina ligasa, MDM2, lo que evidencia la importancia del control de la estabilidad proteica en el AIT. Como continuación de esta línea de investigación nos proponemos investigar 1) in vitro, la función de la actividad proteolítica de las calpainas en la supervivencia neuronal mediada por PC en respuesta al daño isquémico; 2) su implicación in vivo, frente al daño isquémico cerebral; y 3) su relevancia en la tolerancia isquémica en pacientes con ictus y antecedente de AIT reciente. Con esta propuesta combinamos estudios experimentales y clínicos que permitirán establecer una nueva vía terapéutica basada en la modulación de la función proteolítica de las calpainas asociada a la TI y la identificación de nuevos biomarcadores claves en la prevención y pronóstico en estos pacientes.